?       运动与健康学院2022级运动人体科学本科生曹勐苒、尹兆阳和胡雯瑞等在《Neuroscience》（IF=2.8）发文《Lactate Lactylation in Neural Pathophysiology: Bridging Metabolism and Neurodegeneration》系统揭示了乳酸这一“传统无氧代谢产物”的新身份：它不仅是中枢神经系统的能量来源，更通过“乳酰化”这一新型蛋白质修饰，深度参与神经炎症与阿尔茨海默病、帕金森病等多种神经退行性疾病的发生发展，为相关疾病的诊断与治疗开辟了全新路径。

一、乳酸不只是“代谢废料”，更是神经调节“多面手”

       长久以来，乳酸被认为是人体无氧运动或缺氧时的“代谢副产物”。但该研究团队通过梳理近年前沿成果发现，在中枢神经系统中，乳酸的角色远比想象中复杂。

大脑中的星形胶质细胞是乳酸的主要‘生产者’。星形胶质细胞会将葡萄糖、糖原转化为乳酸，再通过“星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭（ANLS）”机制，将乳酸传递给神经元——尤其是在大脑高度活跃（如思考、运动）时，神经元约30%的能量需求需依赖这份“乳酸能量包”。

       更令人意外的是，乳酸还是一种“信号分子”。研究显示，它能激活大脑血管屏障和海马体神经元上的GPR81受体，不仅能促进血管生成、保护神经细胞，还能调节大脑血流与突触功能，维持大脑正常代谢平衡。这意味着乳酸不足可能直接影响认知功能，比如学习和记忆。

二、“乳酰化”——代谢与基因表达的“连接器”

      研究的另一大重点的是“乳酸乳酰化”——一种近年来新发现的蛋白质翻译后修饰方式。简单来说，乳酸会通过特定酶的作用，将“乳酰基”附着在蛋白质（尤其是组蛋白）上，进而调控基因的开启与关闭，这一过程被称为“乳酰化”。

      组蛋白是包裹DNA的‘骨架’，乳酰化就像给DNA‘松绑’或‘收紧’。当乳酸充足时，组蛋白乳酰化水平升高，会激活与神经细胞活性、能量代谢相关的基因；反之则可能抑制这些基因，导致神经功能异常。

乳酰化的调控依赖三类“关键酶”：“写入酶”p300负责将乳酰基“贴”到蛋白质上；“擦除酶”HDAC1-3则负责移除乳酰基；此外，部分蛋白质还能通过非酶促反应实现乳酰化。这种动态平衡一旦被打破，就可能引发神经问题——例如，在社交压力下的小鼠大脑中，组蛋白H1的乳酰化水平与焦虑行为正相关，而突触蛋白SNAP91的乳酰化异常会直接破坏突触结构，导致神经元兴奋性下降。

三、乳酸代谢紊乱与多种神经退行性疾病相关

       通过梳理前人已发表的临床与动物实验数据，团队明确了乳酸代谢和乳酰化异常与多种神经退行性疾病的关联，为疾病诊断和治疗提供了新靶点：

一）阿尔茨海默病（AD）：乳酸代谢的“恶性循环”

       AD患者的大脑存在典型的“能量代谢紊乱”——葡萄糖摄取减少，脑脊液中乳酸先升高后降低（轻度AD患者乳酸水平高于重度患者）。更关键的是，AD患者大脑中的小胶质细胞会陷入“糖酵解过度激活-乳酰化升高-炎症加剧”的恶性循环：小胶质细胞过度依赖糖酵解产生乳酸，导致组蛋白H4K12乳酰化水平升高，进而激活更多糖酵解相关基因，最终引发过度神经炎症，加速β淀粉样蛋白沉积和tau缠结形成。如果能打破这个循环，比如抑制乳酸脱氢酶（LDH）或调节HDAC酶活性，可能延缓AD进展。

二）帕金森病（PD）：乳酸的“双重角色”

       在帕金森病中，乳酸呈现“双刃剑”效应：一方面，适量乳酸能激活细胞自噬，修复受损线粒体，保护多巴胺能神经元（PD的核心病变细胞）；另一方面，过量乳酸会激活AMPK信号通路，导致α-突触核蛋白堆积，加剧神经元死亡。作者发现，PD患者外周血单核细胞的糖酵解活性升高，脑脊液乳酸水平异常，而抑制 hexokinase 2（HK2）等糖酵解关键酶，可减少乳酸生成，减轻神经元损伤。

三）多发性硬化症（MS）：乳酸作为“疾病标志物”

      多发性硬化症患者的脑脊液和血清乳酸水平显著高于健康人，且病情越重、病程越长，乳酸水平越高。团队解释，MS患者的病灶区域中，星形胶质细胞和浸润白细胞会大量产生乳酸，但脱髓鞘的轴突却因乳酸转运体MCT2减少，无法有效利用乳酸，最终导致轴突坏死。这提示乳酸浓度或可作为MS病情监测的生物标志物，而调节乳酸转运体表达可能成为治疗方向。

四、未来展望：从基础研究到临床治疗的“新赛道”

      目前，该综述已为神经退行性疾病治疗提供了多个潜在方向：例如，通过补充L-乳酸改善脑缺血后的神经修复；通过调控p300、HDAC等酶的活性，恢复乳酰化平衡；或开发靶向乳酸转运体MCT的药物，优化大脑乳酸分配。

       过去我们总把乳酸当‘废料’，现在发现它是连接代谢与神经病理的关键节点。课题组下一步计划深入探索乳酰化在神经干细胞分化中的作用，以及针对不同疾病的精准调控方案。“希望未来能将这些基础研究成果转化为临床疗法，为阿尔茨海默病、帕金森病等患者带来新希望。

图文|曹勐苒

排版|程俊达

初审|张国岭

复审|赵广丰

终审|杨   杰